農場里的大屠殺事件過后，Dean、Sam和Castiel必須加倍努力來尋找去除「該隱標記」（MarkOfCain）的方法。他們查遍了所有的民間傳說，結果一無所獲。絕望的Castiel想出一個新主意，但Sam卻稱之為「我聽到過的最糟糕的主意」。與此同時，Rowena（RuthConnell）繼續實施對付Crowley的計劃。Castiel試圖與Claire（KathrynLoveNewton）緩和關系，但Claire一心要向殺害自己朋友Randy的兇手Dean報仇。「該隱標記」現在是Dean、Sam和Castiel必須要解決的大問題，或許該隱（TimothyOmundson）本人能提供一點幫助？無論如何，這個角色在下半季中會再次出現，另一方面，FeliciaDay扮演的Charlie將從奧茲國歸來。她出現在「最危險的情況下」，而且她「帶回來一些非常危險的東西」。她將和Wenchester兄弟、Castiel共同追蹤那個危險的東西。制片人承諾，觀眾將看到一個「從未見過的Charlie」。與此同時，Rowena將繼續插手兒子Crowley的事務。在尋找「該隱標記」解決方案的過程中，Sam、Dean、Castiel和他們的盟友會和一些「你原本認為不可能」的人進行合作，并且干出極其冒險的事情。該隱（Cain）本人和Metatron均將在下半季回歸，他們與「該隱標記」的特殊關系既會幫助Sam、Dean和Castiel，同時也會傷害他們。此外，Claire和Dean的恩恩怨怨、Claire和Castiel的故事都沒有結束。