在古巴的革命取得完全勝利之后，切·格瓦拉（本尼西奧·德爾·托羅飾）開始造訪其他各個共產主義國家。六十年代開始，切·格瓦拉訪問了中國、幾內亞、埃及等多個國家，所見所聞使他感覺到，自己不應該止步于古巴的勝利，有更加宏遠的目標，等著他去實現……回國之后，切·格瓦拉與菲德爾·卡斯特羅（德米安·比齊爾飾）進行了一次深談。切·格瓦拉正式向菲德爾·卡斯特羅表達了自己告別古巴，前往其他獨裁國家繼續領導人民進行戰斗的愿望。菲德爾·卡斯特羅雖然非常想挽留切·格瓦拉，但他也深知自己已經無法勸阻離心已定的切·格瓦拉，于是他向切·格瓦拉表達了自己最后的意愿：他和古巴政府會繼續支持切·格瓦拉以后的種種決定。1965年10月，切·格瓦拉告別了妻子阿來達·馬爾奇（凱特琳娜·桑迪諾·莫雷諾飾）和眾多將他奉為神明的古巴人民，來到了戰亂不斷的玻利維亞，位于尼阿卡瓦蘇河畔的游擊隊營地，正式開始了他生命中最后一次游擊生涯……在玻利維亞的戰斗生活遠比他預計的要艱苦得多。政府軍異常強大，玻利維亞總統雷內·巴里恩托斯將軍（喬奎姆·德·阿爾梅達飾）打出高額懸賞要切·格瓦拉的人頭，而游擊隊本身，對他這位過去從未踏上玻利維亞的外國人也倍加警惕。美國政府這時更派遣中央情報局人員進入玻利維亞幫助雷內·巴里恩托斯訓練軍隊，其中包括專門應付叢林游擊戰術的特種部隊，一切針對的都是切·格瓦拉。處于玻利維亞×高層猜疑之下的切·格瓦拉，只能尋求菲德爾·卡斯特羅的幫助。可惜遠在古巴的菲德爾·卡斯特羅，并不清楚玻利維亞的時局，只憑玻利維亞×的一面之詞，尚以為切·格瓦拉在玻利維亞一切安好。CIA與雷內·巴里恩托斯都得知除掉切·格瓦拉的重要性，因此他們繼續開始安插人員到玻利維亞×內部，獲知切·格瓦拉的行動。切·格瓦拉面臨內憂外患，而他的信念，能否一直不動搖的貫徹下去呢？